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          人的觸覺怎么被感知
          瀏覽次數:7264 發布日期:2021-11-04

          轉載自清華大學官網,僅用于分享研究前沿)

              可能每天握手、拍打、擁抱,可能每天讓你的肌膚成百上千次與衣服、桌椅、電腦、手機等接觸,卻從來沒有思考過人是如何進行“觸覺”感知的。你可能更加不會想到的是,這些對你來說習以為常的事情,對于另一些人卻帶來巨大的痛苦——比如,癌癥或者關節炎患者可能光是穿衣服就會帶來劇烈疼痛,自閉癥患者通常也會顯示較常人更為敏感的觸覺感知能力,而這一觸覺功能的異??赡芫褪菍е伦蚤]癥的重要病因之一。 

              今年8月,清華大學藥學院肖百龍與生命學院李雪明課題組合作在《自然》雜志發表題為《哺乳動物觸覺感知離子通道Piezo2的結構與機械門控機制》(Structure and Mechanogating of the Mammalian Tactile Channel Piezo2) 的科研文章,首次解析了介導人體觸覺感知的機械力分子受體-Piezo2離子通道的幾乎完整的三維結構,并揭示了其響應機械力刺激的分子作用機制,不僅為理解觸覺感知的分子機制提供了重要線索,也為開發新型鎮痛藥物并緩解患者的觸覺疼痛奠定了基礎。 

              據肖百龍研究員介紹,觸覺感知源于機械門控陽離子通道對機械力刺激的響應,它能引起細胞外的陽離子流入細胞,進而誘發神經細胞興奮和信號傳遞,最終導致觸覺的產生。課題組所關心的一個根本問題是:生物體如何將機械力刺激這一物理信號轉化為導致觸覺感知的電化學信號? 

              答案的關鍵在Piezo基因家族上??茖W家們發現它是編碼哺乳動物機械敏感陽離子通道的充分必要分子組成,而且Piezo2蛋白被證實能介導哺乳動物的觸覺、本體覺(譬如體位平衡感知)以及內臟覺(譬如肺的收縮擴張以及血壓感知和心率調節)的機械感知。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅會表現出觸覺以及本體感覺缺陷,還會喪失病理狀態下的機械超敏痛感知。

              兩個課題組利用分子生化、冷凍電鏡結構解析、電生理膜片鉗等多學科研究手段,經過6年多的不懈努力,克服全長2822個氨基酸的鼠源Piezo2表達量極低的困難,通過對蛋白純化條件以及冷凍電鏡制樣方法的不斷摸索和優化,最終獲得了性質穩定均一的蛋白樣品用于冷凍電鏡數據采集。

              另外,由于Piezo蛋白具有極高的柔性,為解析高分辨率結構帶來很大的挑戰。但研究團隊沒有放棄,最終他們將Piezo2數據顆粒進行對稱性擴展,并切割成三個部分獨立計算,得到高分辨的各部分結構后再拼合成完整結構,克服了柔性問題,最終獲得了整體分辨率為3.6-3.8埃的三維結構,并首次成功解析了Piezo2蛋白包含38次跨膜螺旋區的完整拓撲結構,發現其以三聚體共計114次跨膜螺旋區的方式組裝成一個非凡的三葉螺旋槳狀結構。每個巨大的槳葉旋臂由9個重復的跨膜螺旋單元(Transmembrane Helical Unit,非常有意思的是,其縮寫THU剛好也是清華大學的英文縮寫)串聯而成,并承擔機械感受器的功能去控制中心負責離子通透的孔道區。 

             《自然》雜志刊發的評論員文章認為:“解析Piezo2如此大型的膜蛋白結構進而確定每個原子的空間位置,在技術上是極具挑戰的。這是單顆粒冷凍電鏡所帶來的分辨率革命時代的又一重要研究成果。鑒于觸覺感知對于理解我們人類自身是如此的根本,研究Piezo2的機械傳感機制這一極具挑戰性的科學問題值得不懈的努力。

              除肖百龍、李雪明外,研究團隊還包括一批“清華力量”:清華大學藥學院博士后王莉、生命學院2015級博士生周珩、2013級博士生張明敏及2016級博士生劉文豪為論文并列第一作者。此外,肖百龍課題組的博士生鄧團、趙前程(現耶魯大學博士后)、李祎然也參與了部分研究工作。清華大學冷凍電鏡平臺的雷建林博士為冷凍電鏡數據收集提供了幫助。 

           

              肖百龍表示,通過與李雪明課題組的通力合作,研究團隊的發現有力地推動了對哺乳動物機械門控Piezo通道的結構和機械門控機制的理解,也為探究Piezo通道的功能失常所引發的人類疾病機理提供了堅實的基礎。他們將依托課題組已經建立的對Piezo通道的學術積累,繼續致力于Piezo通道的藥物發現與開發工作。

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